Карл Брюллов родился в Санкт-Петербурге в семье преподавателя класса орнаментальной скульптуры петербургской Академии художеств, резчика по дереву, мастера миниатюрной живописи, гравёра Павла Ивановича Брюллова. Отец содействовал обучению мальчика живописи и рисунку, и уже в 1809 году Брюллов был зачислен в Академию художеств.
Разносторонне одаренный ученик, Карл Брюллов, по окончании учебы получил пенсионерство за границей и с 1823 по 1835 годы жил в Италии, где увлекся не только религиозными или мифологическими темами, но и написал несколько жанровых сцен, к которым можно отнести работу 1823 года «Итальянское утро». Картина получила лестные отзывы. Общество поощрения художников подарило ее Александре Федоровне, жене Николая I. Император захотел получить парную картину, и Брюллов написал «Итальянский полдень» — одну из самых известных и широко цитируемых своих работ.
Побывав на месте раскопок в Помпеях и Геркулануме в 1830 году, Брюллов начал работу над полотном «Последний день Помпеи». Эта величественная и пафосная «картина-катастрофа», родственная по духу мастерам романтизма — Жерико, Тернеру, произвела фурор не только в Италии, но и на родине.
Карл Брюллов вернулся в Санкт-Петербург в 1836 году и возглавил исторический класс Академии художеств. Помимо педагогической деятельности, Брюллов проявил себя как непревзойденный мастер портрета. Его кисти принадлежат как парадные, так и камерные портреты русской знати.
В 1849 году, по рекомендации врачей, Брюллов покинул Россию, вернувшись в полюбившуюся ему Италию.
Художник умер и похоронен в Риме в 1852 году.